Medycyna kliniczna - leczenie raka podstawnokomórkowego
Autorzy: dr n. med. Elżbieta Szymańska, Ida Yurtsever, prof. dr hab. n. med. Irena Walecka, Małgorzata Kwiatkowska
Kategoria: Dermatologia Artykuł opublikowano w CX News nr 1/59/2017
Rak podstawnokomórkowy (BCC, ang. basal cell carcinoma) jest najczęściej spotykanym nowotworem skóry innym niż czerniak, obejmującym do 80% przypadków. Guz rośnie powoli i rzadko daje przerzuty. Choć ma on charakter inwazyjny jedynie w stosunku do otaczających go komórek, może doprowadzić do zniszczenia struktur podstawowych: kości, nerwów i mięśni. BCC występuje w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych, takich jak twarz, szyja, kończyny górne i tułów [1,2].
W patogenezie raka podstawnokomórkowego kluczową rolę odgrywa mutacja szlaku sygnałowego Hedgehog [2,16]. Podstawowym czynnikiem ryzyka wpływającym na rozwój BCC jest promieniowanie UV. Inne czynniki ryzyka to immunosupresja, urazy, narażenie na działanie arszeniku i smoły węglowej, promieniowanie jonizujące, a także genodermatozy, takie jak zespół Gorlina-Goltza czy skóra pergaminowata barwnikowa [1,2,3].
Według Światowej Organizacji Zdrowia rak podstawnokomórkowy ma następujące podtypy: rak podstawnokomórkowy powierzchowny, rak podstawnokomórkowy lity, rak podstawnokomórkowy drobnoguzkowy, rak podstawnokomórkowy naciekający, włókniakonabłoniak podstawnokomórkowy (Pinkusa), rak podstawnokomórkowy typu przydatkowego, rak mieszany podstawnopłaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy rogowaciejący [4,5].
Leczenie
Przed podjęciem decyzji terapeutycznej dotyczącej konkretnego pacjenta z BCC należy rozpatrzeć przede wszystkim jaki to podtyp histologiczny, jaka lokalizacja i położenie , wielkość, towarzyszące inne problemy zdrowotne czy leczenie immunosupresyjne. Choć leczenie chirurgiczne jest złotym standardem w terapii BCC, istnieje również wiele opcji alternatywnych. W przypadku raka podstawnokomórkowego powierzchownego można również stosować leczenie miejscowe. W cięższych przypadkach (zaawansowanych miejscowo lub w chorobie przerzutowej) można rozważyć radioterapię lub leczenie ogólnoustrojowe [6].
Leczenie chirurgiczne
Chirurgiczne możliwości leczenia raka podstawnokomórkowego obejmują konwencjonalne leczenie chirurgiczne i chirurgię mikrograficzną (metodą Mohsa, MMS, ang. Mohs micrographic surgery).
Leczenie metodą MMS jest zazwyczaj przeprowadzane w przypadku zmian na twarzy. Uważne oznakowanie marginesu chirurgicznego zapobiega tutaj konieczności przeprowadzania kolejnych zabiegów chirurgicznych i pozwala na zachowanie maksymalnej możliwej ilości zdrowej tkanki. Konwencjonalne leczenie chirurgiczne jest stosowane w mniej problematycznych lokalizacjach. Zalecane jest stosowanie marginesu chirurgicznego, wynoszącego 0,4-1 cm. Jeśli wokół małego guza (mniejszego niż 6 mm) zostanie zachowany margines chirurgiczny wynoszący 4 mm lub 6 mm wokół większego guza (ponad 6 mm), wyleczalność jest bardzo wysoka – 95% i więcej. Im węższy margines chirurgiczny, tym wyższy odsetek nawrotów choroby. W szczególnych przypadkach rozsianych nowotworów podstawnokomórkowych powierzchownych można rozważyć zastosowanie wycięcia horyzontalnego. Mimo, że nie istnieją żadne randomizowane badania kontrolowane porównujące chirurgiczne i niechirurgiczne metody leczenia BCC, zgodnie z wytycznymi preferowaną metodą jest leczenie chirurgiczne ze względu na niską ilość nawrotów, skuteczność oraz możliwość kontroli nad zabiegiem. Wady obejmują typowe zagrożenia związane z zabiegami chirurgicznymi (a zwłaszcza krwawienie, zakażenie i opóźnione gojenie rany) oraz zmiany pigmentowe i blizny, które mogą przeszkadzać pacjentowi z przyczyn funkcjonalnych lub estetycznych.
Nie należy przeprowadzać leczenia chirurgicznego, jeżeli mało prawdopodobne jest całkowite usunięcie zmiany i operacja może doprowadzić do poważnej deformacji lub powikłań. Niemniej jednak nawet w przypadku zaawansowanych nowotworów operacja w połączeniu z innymi metodami leczenia może przynieść pozytywny efekt [1,2,5].
Elektrodesykacja i łyżeczkowanie
Elektrodesykacja i łyżeczkowanie to skuteczna metoda leczenia raka podstawnokomórkowego powierzchownego. Wyleczalność przy zastosowaniu tej terapii wynosi aż 97-98,8% [6]. Powierzchowny nowotwór zostaje zdrapany przy użyciu okrągłego noża (łyżeczki), a następnie zostaje przypalony za pomocą prądu elektrycznego. Cykl ten jest powtarzany od 3 do 5 razy z zachowaniem marginesu bezpieczeństwa obejmującego wyłyżeczkowanie pasa zdrowej skóry o szerokości od 4 do 6 mm wokół widocznego guza. W przypadku guzów BCC sięgających głębiej nie zaleca się stosowania tego rodzaju leczenia [7,8].
Kriochirurgia
Kriochirurgia jest często stosowana u pacjentów, którzy chcą uniknąć operacji. Jeżeli zabiegi są wykonywane w sposób precyzyjny, z zastosowaniem czujnika temperatury i instrumentów kriochirurgicznych, wyleczalność może być bardzo wysoka. Do zniszczenia raka podstawnokomórkowego konieczne jest przeprowadzenie przynajmniej dwóch cykli zamrażania i rozmrażania z wykorzystaniem ciekłego azotu przy temperaturze tkanki wynoszącej -50°. Należy również zniszczyć margines skóry, która z klinicznego punktu widzenia wygląda na zdrową, by w pełni wyeliminować utajone fragmenty guza. Odnotowano, że częstość nawrotów raka podstawnokomórkowego po pięciu latach po leczeniu kriochirurgicznym wynosi od 4-17% [7]. Wady tego typu leczenia obejmują brak kontroli nad marginesem, martwicę tkanek, zbyt szerokie lub zbyt wąskie leczenie guza oraz długi czas powrotu do zdrowia. Powikłania po zabiegach kriochirurgicznych obejmują przerostowe blizny i pozapalne zmiany pigmentowe. Inne problemy to brak histologicznego potwierdzenia usunięcia guza oraz możliwość objęcia dużego obszaru przez nawracający nowotwór, który może zostać przysłonięty przez włóknistą tkankę bliznowatą [9,10].
Leczenie miejscowe
Istnieją trzy zatwierdzone metody leczenia miejscowego BCC. Obejmują one imikwimod, 5-fluorouracyl (5-FU) i terapię fotodynamiczna (PDT, ang. photodynamic therapy). Terapia miejscowa jest przeznaczona do leczenia powierzchownych postaci BCC. Lekarz ma obowiązek poinformować pacjenta o plusach i minusach wszystkich opcji terapeutycznych, w tym operacji, oraz o szacowanej częstości nawrotów choroby po zastosowaniu danego leczenia. Ze względu na wyższą częstość nawrotów po leczeniu miejscowym należy zaplanować regularne wizyty kontrolne.
Imikwimod jako modyfikator odpowiedzi immunologicznej jest lekiem przeznaczonym do leczenia dorosłych pacjentów immunokompetentnych, cierpiących na raka podstawnokomórkowego powierzchownego. Aritis i in. w porównawczym badaniu miejscowych metod leczenia powierzchownej postaci BCC ocenili wskaźnik skuteczności imikwimodu jako przekraczający 83% [10,11]. Typowy schemat przyjmowania leku zakłada stosowanie go 5 razy w tygodniu przez minimum 5 tygodni. Wyniki należy ocenić po 12 tygodniach od zaprzestania leczenia. Najczęstsze działania niepożądane obejmują reakcje miejscowe takie jak rumień, pieczenie, nadżerki, owrzodzenia i świąd. W rzadkich przypadkach może wystąpić reakcja ogólnoustrojowa z objawami przypominającymi grypopodobną gorączkę, dreszcze i złe samopoczucie. 5-fluorouracyl (5-FU) w postaci 5% kremu jest dopuszczony do stosowania w leczeniu choroby Bowena i powierzchownej postaci BCC. Aritis i in. w porównawczym badaniu miejscowych metod leczenia powierzchownej postaci BCC ocenili wskaźnik skuteczności 5-fluorouracylu jako przekraczający 80%. Schemat leczenia zakłada stosowanie dwa razy dziennie przez okres od 3 do 6 tygodni, do momentu wystąpienia nadżerki. Typowe działania niepożądane to rumień, świąd, ból, nadżerki i owrzodzenia.
Terapię fotodynamiczną (PDT) można przeprowadzać przy użyciu jednego z następujących sensybilizatorów: kwasu 5-aminolewulinowego (ALA) lub estru metylowego kwasu 5-aminolewulinowego (MAL) w połączeniu ze światłem o odpowiedniej długości fali. Zarówno ALA, jak i MAL mają zdolność do selektywnego gromadzenia się w komórkach nowotworowych. W warunkach in vivo ALA/MAL przekształcają się w protoporfirynę IX. Protoporfiryna IX jest aktywowana podczas wystawienia na działanie światła, co prowadzi do tworzenia się reaktywnych form tlenu (ROS, ang. reactive охygen species). Odpowiednia ilość ROS w komórkach nowotworowych prowadzi do martwicy tkanki nowotworowej. Stosowanie źródeł światła niespójnego jest obecnie uważane za standard. Aritis i in. w porównawczym badaniu miejscowych metod leczenia powierzchownej postaci BCC ocenili wskaźnik skuteczności terapii PDT jako równy 72,8% [11,12]. Najczęstsze działania niepożądane po PDT to ból i uczucie pieczenia.
Mariele i in. wykazali w swoim opracowaniu, że w leczeniu pacjentów cierpiących na raka podstawnokomórkowego powierzchownego (sBCC) skuteczność imikwimodu jest wyższa, a fluorouracylu jest nie gorsza niż MAL-PDT [17].
Radioterapia
Radioterapia jest alternatywną metodą leczenia stosowaną w sytuacji, gdy operacja nie jest możliwa lub leczenie chirurgiczne było niepełne. Stosowane opcje radioterapii obejmują powierzchowne promienie rentgenowskie, wiązkę elektronów oraz brachyterapię niską lub wysoką mocą dawki. Niedawno przeprowadzona metaanaliza wykazała, że wskaźnik skuteczności radioterapii po 5 latach od leczenia wynosi 83-95%. Stosowanie radioterapii jest przeciwwskazane w przypadku zespołu Gorlina-Goltza, ponieważ może powodować powstawanie nowotworów wtórnych.
Leczenie ogólnoustrojowe
Leczenie ogólnoustrojowe odbywa się za pomocą inhibitorów szlaku Hedgehog. Szlak sygnałowy Hedgehog to szlak sygnałowy przekazujący informacje do komórek zarodkowych niezbędnych dla prawidłowego rozwoju. W różnych częściach zarodka znajdują się różne stężenia białek sygnałowych Hedgehog. Nieprawidłowe działanie tego szlaku odgrywa znaczącą rolę w BCC. Leczenie ogólnoustrojowe jest proponowane jedynie w rzadkich przypadkach pacjentów z miejscowo zaawansowaną postacią BCC, której nawrót wystąpił po operacji, oraz u pacjentów z przeciwwskazaniami do zabiegu chirurgicznego lub radioterapii. Pierwszym lekiem dopuszczonym do stosowania w leczeniu przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego BCC jest vismodegib. Inny lek, sonidegib, został dopuszczony przez FDA w lipcu 2015 r. Działania niepożądane leków stosowanych w leczeniu ogólnoustrojowym obejmują bóle mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia smaku, utratę odczuwania smaku, biegunkę, utratę masy ciała i utratę włosów [13]. Pacjenci stosujący vismodegib lub sonidegib powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do dwóch lat po jego zakończeniu, gdyż ta metoda leczenia może powodować śmierć i ciężkie wady wrodzone rozwijającego się płodu ze względu na to, że szlak sygnałowy Hedgehog odgrywa kluczową rolę we wczesnej embriogenezie.
Terapie eksperymentalne
Leczenie miejscowe za pomocą kwasu askorbinowego. W ciągu ostatnich 10 lat pojawiły się sugestie, że wysokie dawki kwasu askorbinowego mogą prowadzić do wytwarzania nadtlenku wodoru wewnątrz komórek, efektem czego jest uwalnianie wolnych rodników. Wpływ kwasu askorbinowego na komórki nowotworowe jest ogromny, w przeciwieństwie do niewielkiego wpływu na komórki nie dotknięte chorobą. W doświadczeniach prowadzonych przez Hollo i in. rozkładowi uległy 4 z 7 nowotworów (1 powierzchowna postać BCC po 13 tygodniach, 1 lita i 2 powierzchowne postaci BCC po 22 tygodniach), natomiast u 1 pacjenta histologicznie wolnego od obecności nowotworu nawrót choroby był widoczny po 18 miesiącach obserwacji [15].
Leczenie miejscowe za pomocą 3% diklofenaku
Brinhuizen i in. dowiedli, że miejscowo stosowany diklofenak posiada potencjał usuwania powierzchownej postaci BCC. Zaobserwowali oni histologicznie pełną regresję nowotworu w 64,3% przypadków. Zauważono znaczące obniżenie poziomu ekspresji markera proliferacji Ki-67 i antyapoptotycznego markera Bcl-2. Rzadko opisywane reakcje miejscowe miały łagodne lub umiarkowane nasilenie, podobne do reakcji obserwowanych przy innych nieinwazyjnych metodach leczenia, takich jak imikwimod i 5-fluorouracyl [16].
Badania kontrolne
Pacjentom cierpiącym na pierwotnego raka podstawnokomórkowego zaleca się przeprowadzanie corocznych badań kontrolnych. Pacjenci z nawrotami BCC powinni początkowo być badani co pół roku, a następnie co rok. W przypadku raka mieszanego podstawnopłaskonabłonkowego należy przeprowadzać badania kontrolne w sposób indywidualny.
Wnioski
Preferowaną metodą leczenia raka podstawnokomórkowego jest pełna resekcja chirurgiczna. W niektórych przypadkach, takich jak trudna lokalizacja, brak zgody pacjenta na sugerowany zabieg chirurgiczny, choroby współistniejące lub zaawansowany wiek można zaproponować inne sposoby leczenia.
Bibliografia:
1. Atwood SX, Whitson RJ, Oro AE. Advanced treatment for basal cell carcinomas. Cold Spring Harb Perspect Med 2014;4:a013581.
2. Alter M, Hillen U, Leiter U, Sachse M, Gutzmer R. Current diagnosis and treatment of basal cell carcinoma J Dtsch Dermatol Ges. 2015 Sep;13(9):863-74; quiz 875. doi: 10.1111/ddg.12798.
3. Maha F, Nevien S, Maha N, Abdullah A, Alyousse F. Topical colloidal indocyanine green-mediated photodynamic therapy for treatment of basal cell carcinoma Pharm Dev Technol. 2016 Feb 19:1-6.
4. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. Pathology and genetics of skin tumors (IARC WHO Classification of Tumors). 2006.
5. Bolognia J, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012.
6. Berking C, Hauschild A, Kölbl O et al. Basal cell carcinoma-treatments for the commonest skin cancer. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 389–95.
7. Rodriguez-Vigil T, Vázquez-López F, Perez-Oliva N. Recurrence rates of primary basal cell carcinoma in facial risk areas treated with curettage and electrodesiccation. J Am Acad Dermatol 2007,56:91-5
8. Barlow JO, Zalla MJ, Kyle A, DiCaudo DJ, Lim KK, Yiannias JA (June 2006). Treatment of basal cell carcinoma with curettage alone. J Am Acad Dermatol 54 (6): 1039–45.doi:10.1016/j.jaad.2006.01.041
9. Ceilley RI, Del Rosso JQ. Current modalities and new advances in the treatment of basal cell carcinoma. Int J Dermatol 2006;45:489-98.
10. Thissen MR, Neumann MH, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary basal cell carcinomas. Arch Dermatol 1999;135:1177-83.
11. Arits AH, Mosterd K, Essers BA et al. Photodynamic therapy versus topical imiquimod versus topical fluorouracil for treatment of superficial basal-cell carcinoma: a single blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14: 647–54.
12. Wiegell SR, Skodt V, Wulf HC. Daylight-mediated photodynamic therapy of basal cell carcinomas – an explorative study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 169–75.
13. Jacobsen AA, Aldahan AS, Hughes OB, Shah VV, Strasswimmer J. Hedgehog Pathway Inhibitor Therapy for Locally Advanced and Metastatic Basal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Pooled Analysis of Interventional Studies. JAMA Dermatol. 2016 Jul 1;152(7):816-24. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.0780.
14. Chen L, Silapunt S, Migden MR. Sonidegib for the treatment of advanced basal cell carcinoma: a comprehensive review of sonidegib and theBOLT trial with 12-month update. Future Oncol. 2016 May 18.
15. Holló P, Jókai H, Hársing J, Soós G, Kárpáti S, Németh K. Topically applied ascorbic acid solution for the treatment of basal cell carcinoma (BCC). J Am Acad Dermatol. 2016 Jul;75(1):212-3. doi: 10.1016/j.j aad.2016.04.003.
16. Brinhuizen T, Frencken KJ, Nelemans PJ, Hoff ML, Kelleners-Smeets NW, Zur Hausen A, van der Horst MP, Rennspiess D, Winnepenninckx VJ, van Steensel MA, Mosterd K. The effect of topical diclofenac 3% and calcitriol 3 μg/g on superficial basal cell carcinoma(sBCC) and nodular basal cell carcinoma (nBCC): A phase II, randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2016 Jul;75(1):126-34. doi: 10.1016/j.jaad.2016.01.050. Epub 2016 Apr 7.
17. Roozeboom MH, Arits AH, Mosterd K, Sommer A, Essers BA, de Rooij MJ, Quaedvlieg PJ, Steijlen PM, Nelemans PJ, Kelleners-Smeets NW. Three-Year Follow-Up Results of Photodynamic therapy vs. Imiquimod vs. Fluorouracil for Treatment ofSuperficial Basal Cell Carcinoma: A Single-Blind, Noninferiority, Randomized Controlled Trial. J Invest Dermatol. 2016 Apr 23. pii: S0022-202X(16)31056-9. doi: 10.1016/j.jid.2016.03.043.